结肠靶向给药系统的研究
作者：何应 柳翠敬
单位：北京医科大学药学院药剂教研室，北京市 100083
关键词：
中国药房000323
中图分类号：R943 文献标识码：A 文章编号：1001-0408(2000)03-0136-02
20年前，人们对用于溃疡性结肠炎的药物吡柳磺胺(Sulf-asalazine)的作用方式已经有了充分的了解，并且发现口服轻泻剂只有到达大肠后才发挥作用。因此，人们对结肠靶向给药产生了兴趣，并且不断地开发各种结肠靶向给药系统[1]。
升结肠和大部分横结肠只有口服途径能接触到，直肠给药很少能把药物运送到结肠 ，所以发展口服结肠靶向给药系统具有重要意义。
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口服结肠靶向给药系统中的药物在上消化道中不释放，只有当药物到达人体回盲部后，才能使给药系统把药物释放出来，并且在结肠部发挥局部或全身治疗作用。
1 结肠靶向给药系统的优点及应用
结肠靶向给药治疗具有很多优点：(1)有些药物容易被胃酸破坏或者被胰酶代谢而失去治疗作用，而药物在结肠就不受这些影响，把这些药物制成结肠靶向给药系统可以增加其生物利用度；(2)蛋白多肽类药物往往在上消化道中被酶降解，使口服给药遇到很大困难，而大肠中蛋白水解酶含量很低，把药物运送到大肠部释放，可以解决酶屏障问题，而且发现多肽类药物在小肠末端的吸收性很好，结肠靶向给药系统有望解决多肽类药物的生理屏障问题[2]；(3)在夜间发作的哮喘、心绞痛、关节炎等疾病的治疗中，药物在结肠缓慢释放，将发挥长效作用；(4)治疗结肠疾病如溃疡性结肠炎、出血性结肠炎、Crohn症，药物在病变区直接释放将更有效；(5)治疗结肠直肠癌的靶向给药系统，可以提高局部药物浓度，从而提高疗效，还可以减少化疗药物对胃肠道的刺激，减少由于胃肠道吸收所引起的全身性毒副作用；(6)杀肠虫药和结肠诊断试剂的结肠靶向释放可以减小剂量和副作用[3]。
, 百拇医药
2 分类及制备方法
结肠靶向给药系统的主要类型有：把药物运送到结肠部的保护性包衣；具有延时作用的缓释制剂；使用生物降解材料，在结肠部被结肠特有的微生物酶分解，从而释放出药物；结肠靶向粘附释药系统。
2.1 包衣法
根据胃肠道pH变化，用肠溶材料包衣，使药物在胃和小肠中不释放，在小肠末端和结肠中，当pH接近7时，包衣材料溶解而释放出药物。甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素等均可用作肠溶材料[4]。Rodriguez M等[5]用丁酸醋酸纤维素(CAB)制备微球，包载治疗肠道紊乱的皮质激素药物布德松Budesonide(BDS)，再用丙烯酸树脂Eudragit S把微球包衣。制备CAB微球和用Eudragit包衣均采用油相乳化溶剂挥发法。在CAB浓度是6%和8%时，微球均得到很高的包封率，微球粒径分别是60μm和110μm，再用Eudragit包衣，得到类似微囊的结构。体外释放研究表明，在pH低于7时，没有药物释放，当pH达到7时，Eudragit溶解并释放药物，CAB疏水微球对药物有很好的控释作用，其控释性能取决于CAB的浓度。
, 百拇医药
不过也有文献指出，由于胃肠道中pH并非连续增加，所以肠溶材料包衣法的靶向特异性不强[6]。
2.2 缓释制剂法
这种方法的理论根据是小肠具有相对恒定的转运时间，药物从胃中进入小肠后，一般经过3h～4h到达结肠部。设计结肠靶向缓释制剂时要考虑3点：使药物在胃中不释放；具有一定滞后时相；活性药物在结肠部迅速释放。这种结肠靶向给药系统也被称为按预定方案定位释放的给药系统(Time-based positioning drug delivery systems)[7]。
2.2.1 难溶材料包衣：用难溶材料包衣制备缓释制剂，使药物释放变得困难，药物在到达结肠后才开始释放，从而实现靶向给药的目的。Muraoka M等[8]用水不溶性材料乙基纤维素(EC)在明胶胶囊内层包上一层厚度为40μm的衣膜，制备压力控制结肠靶向胶囊。5-氨基水杨酸(5-ASA)结肠靶向胶囊对狗和健康志愿者进行体内试验，结果5-ASA在给药后3h～5h进入体循环，这与药物到达结肠部的时间相一致。
, 百拇医药
2.2.2 难溶材料骨架片：果胶(Pectin)有一定的水溶性，但经过高度甲氧基化或制成钙盐之后，水溶性大大降低。Rubinstein等[9]用果胶钙制备吲哚美辛(Indomethacin)骨架片，体外释放试验表明，在模拟的胃和小肠条件下没有药物释放，在加入结肠细菌的介质中，果胶被分解释放出药物。
硫酸软骨素(Chondroitin)与1，12—二氨基十二烷的交联聚合物水溶性降低，其特殊的理化性质被用于结肠靶向给药的载体[10]。
2.3 生物降解材料法
2.3.1 偶氮聚合物(Azo polymers)：偶氮聚合物只有在结肠细菌偶氮分解酶的作用下才能分解，因此是结肠靶向给药系统的适宜材料，最近发展得很快。Cheng CL等[11]用偶氮聚合物包衣胶囊作为蛋白多肽类药物的结肠靶向载体，用Vit B12作为模型药物进行体外释放研究，结果表明，释放取决于偶氮聚合物的溶胀度，而溶胀度随pH增加而增加。他们用胰岛素(Insulin)作为模型药物进行体内研究，结果表明，偶氮聚合物包衣胶囊可以保护蛋白多肽类药物免受消化液酶的破坏作用，不过要发展有前途的胰岛素口服给药系统，还需要提高其吸收生物利用度。Van den Mooter G等[12]报道，偶氮苯与丙烯酸树脂共聚物的释放效果更好，布洛芬(Ibuprofen)的这种共聚物包衣胶囊在释放介质中19h释放了(98.7±1.1)%，而没有丙烯酸树脂的偶氮合物包衣胶囊只释放了(26.2±4.9)%。
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2.3.2 多糖类(Polysaccharides)：多糖类作为药物载体已经有多年的应用了，这个天然聚合物家族有很多种类的衍生物，分子量范围宽，化学组成各异，多数有较低的毒性、较好的生物降解性以及较高的稳定性。
葡聚糖(Dextran)和壳聚糖(Chitosan)均可以在结肠细菌酶的作用下分解，而在胃和小肠中不容易水解，是结肠靶向给药系统的适宜材料。Mcleod AD等[13]发展了糖皮质激素-葡聚糖前体药物，用于慢性结肠炎，解决了糖皮质激素长期用药的剂量和副作用问题。他们通过二羟酸(丁二酸或戊二酸)把糖皮质激素与葡聚糖连接起来，平均分子量是72 600。体外释放实验表明，这种前体药物能抵抗上消化道中酶的水解作用，当到达盲肠和结肠部时葡聚糖被细菌酶迅速降解而释放出糖皮质激素，说明葡聚糖酶的特异性并没有因为连接了糖皮质激素而丧失。
Tozaki H等[14]用壳聚糖胶囊制备胰岛素的结肠靶向给药系统。体外释放试验表明，在人工胃液(pH=1)和人工肠液(pH=7)中均没有药物释放，而在含有盲肠内容物的介质中药物有显著的释放。体内动物实验表明，口服含有20IU胰岛素和甘胆酸钠的壳聚糖胶囊后，胰岛素的吸收很好，降血糖作用很明显，降血糖作用在给药8h后开始，这与药物到达结肠的时间相一致。Lorenzo-Lamosa ML等[15]发现把壳聚糖和丙烯酸树脂结合使用，能更好地控制药物在结肠中的释放。
, 百拇医药
2.3.3 环糊精(Cyclodextrins)：环糊精在结肠微生物发酵作用下被分解为寡糖，却不容易被水解，因此不会在胃和小肠中释放药物，可以用于制备结肠靶向给药系统。Uekama K等[16]用环糊精制备前体药物，阐明了其释放机理：环糊精在盲肠和结肠部被分解开环，接着酯键被水解，药物释放出来。
2.4 结肠靶向粘附释药系统[17]
结肠靶向粘附释药系统把药物运送到结肠部，释放出含药微粒，并使含药微粒在一定时间内粘附在结肠粘膜表面，延长药物作用时间，并能承受消化道内容物转运推动力，药物直接扩散到结肠粘膜细胞而吸收，没有从内容物中扩散出来的过程，因此释放和吸收更完全、更精确。
目前，用于结肠靶向粘附释药系统的载体多数是非特异性载体，如海藻酸盐、纤维素衍生物、葡聚糖、明胶、果胶、壳多糖等，其中卡波姆的应用最为广泛。特异性载体的应用还存在一些局限性。
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3 结语
结肠靶向给药系统的发展很快，在溃疡性结肠炎、Crohn症、结肠直肠癌的局部治疗中取得了很大进展，在蛋白多肽类药物口服给药以及哮喘、关节炎的缓释治疗中也有很好的发展前景。新型结肠靶向材料的发展将对结肠靶向给药系统产生巨大的推动作用。
参考文献：
1.Rubinstein A，David R.Approaches and opportunities incolon-specific drug delivery[J].Crit Rev Ther Drug Ca-rrier Syst，1995，12(2～3)：101.
2.Bai JP，Chang LL，Guo JH.Targeting of peptide and pr-otein drugs to specific sites in the oral route[J].Crit Rev Ther Drug Carrier Syst，1995，12(4)：339.
, 百拇医药
3.Kinget R，Kalala W，Vervoort L，et al.Colonic drug tatg-eting[J].J Drug Target，1998，6(2)：129.
4.Marvola M，Nykanen P，Rautio S，et al.Enteric polyme-rs as binders and coating materials in multiple-unit si-te-specific drug delivery systems[J].Eur J Pharm Sci，1999，7(3)：259.
5.Rodriguez M，Vila-Jato JL，Torres D.Design of a new multiparticulate system for potential site-specific and controlled drug delivery to the colonic region[J].J Con-
, http://www.100md.com
trolled Release，1998，55(1)：67.
6.Fell JT.Targeting of drugs and delivery systems to spe-cific sites in the gastrointestinal tract[J].J Anat，1996，189：517.
7.Gazzaniga A，Busetti C，Moro L，et al.Time-dependentoral delivery systems for colon targeting[J].S.T.P.Ph-arma Sciences，1995，5(1)：83.
8.Muraoka M，Kimura G，Zhaopeng H，et al.Ulcerative colitis——colon delivery of 5-aminosalicylic acid[J].Ni-ppon Rinsho，1998，56(3)：788.
, 百拇医药
9.Rubinstein A，Radai R，Ezna N，et al.In vito evaluation of calcium pectinate：a potential colon specific drug deli-very carrier[J].Pharm Res，1993，10(10)：258.
10.Sintov A，Di-Capua N，Rubinstein A.Cross-linked ch-ondroitin sulphate：characterization for drug delivery pu-rposes[J].Biomaterials，1995，16(6):473.
11.Cheng CL，Gehrke SH，Ritschel WA.Development of an azopolymer based colonic release capsule for delivering proteins/macromolecules[J].Methods Find Exp Clin Ph-armacol，1994，16(4)：271.
, http://www.100md.com
12.Van den Mooter G，Samyn C，Kinget R.The relation be-tween swelling properties and enzymatic degradation of azo polymers designed for colon-specific drug delivery
[J].Pharm Res，1994，11(12)：1 737.
13.Mcleod AD，Friend DR，Tozer TN.Glucocorticoid-de-xtran conjugates as potential prodrugs for colon-speci-fic delivery：hydrolysis in rat gastrointestinal tract cont-ents[J].J Pharm Sci，1994，83(9):1 284.
, 百拇医药 14.Tozaki H，Komoike J，Tada C，et al.Chitosan capsules for olon-specific drug delivery：improvement of insulin ab-sorption from the rat colon[J].J Pharm Sci，1997，86(9)： 1 016.
15.Lorenzo-Lamosa ML，Remunan-Lopez C，Vila-JatoJL，et al.Design of microencapsulated chitosan microsphe-res for colonic drug delivery[J].J Controlled Release，1998，52 (1～2)：109.
16.Uekama K，Minami K，Hirayama F.6A-O-[(4-bip-henylyl)acetyl]-alpha-,beta，-and-gamma-cyclo-dextrins and 6A-deoxy-6A[[(4-biphenylyl)acety1]amino]-alpha-，-beta-，and-gamma-cyclodextrin-s：potential prodrugs for colon-specific delivery[J].J Med Chem，1997，40(17)：2 755.
17.庄意冰，王春龙，石 珍.结肠靶向粘附释药系统的展望.中国药学杂志，1998，33(8)：456.
(收稿日期：1999-06-25 修回日期：1999-09-13), 百拇医药
单位：北京医科大学药学院药剂教研室，北京市 100083
关键词：
中国药房000323
中图分类号：R943 文献标识码：A 文章编号：1001-0408(2000)03-0136-02
20年前，人们对用于溃疡性结肠炎的药物吡柳磺胺(Sulf-asalazine)的作用方式已经有了充分的了解，并且发现口服轻泻剂只有到达大肠后才发挥作用。因此，人们对结肠靶向给药产生了兴趣，并且不断地开发各种结肠靶向给药系统[1]。
升结肠和大部分横结肠只有口服途径能接触到，直肠给药很少能把药物运送到结肠 ，所以发展口服结肠靶向给药系统具有重要意义。
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口服结肠靶向给药系统中的药物在上消化道中不释放，只有当药物到达人体回盲部后，才能使给药系统把药物释放出来，并且在结肠部发挥局部或全身治疗作用。
1 结肠靶向给药系统的优点及应用
结肠靶向给药治疗具有很多优点：(1)有些药物容易被胃酸破坏或者被胰酶代谢而失去治疗作用，而药物在结肠就不受这些影响，把这些药物制成结肠靶向给药系统可以增加其生物利用度；(2)蛋白多肽类药物往往在上消化道中被酶降解，使口服给药遇到很大困难，而大肠中蛋白水解酶含量很低，把药物运送到大肠部释放，可以解决酶屏障问题，而且发现多肽类药物在小肠末端的吸收性很好，结肠靶向给药系统有望解决多肽类药物的生理屏障问题[2]；(3)在夜间发作的哮喘、心绞痛、关节炎等疾病的治疗中，药物在结肠缓慢释放，将发挥长效作用；(4)治疗结肠疾病如溃疡性结肠炎、出血性结肠炎、Crohn症，药物在病变区直接释放将更有效；(5)治疗结肠直肠癌的靶向给药系统，可以提高局部药物浓度，从而提高疗效，还可以减少化疗药物对胃肠道的刺激，减少由于胃肠道吸收所引起的全身性毒副作用；(6)杀肠虫药和结肠诊断试剂的结肠靶向释放可以减小剂量和副作用[3]。
, 百拇医药
2 分类及制备方法
结肠靶向给药系统的主要类型有：把药物运送到结肠部的保护性包衣；具有延时作用的缓释制剂；使用生物降解材料，在结肠部被结肠特有的微生物酶分解，从而释放出药物；结肠靶向粘附释药系统。
2.1 包衣法
根据胃肠道pH变化，用肠溶材料包衣，使药物在胃和小肠中不释放，在小肠末端和结肠中，当pH接近7时，包衣材料溶解而释放出药物。甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素等均可用作肠溶材料[4]。Rodriguez M等[5]用丁酸醋酸纤维素(CAB)制备微球，包载治疗肠道紊乱的皮质激素药物布德松Budesonide(BDS)，再用丙烯酸树脂Eudragit S把微球包衣。制备CAB微球和用Eudragit包衣均采用油相乳化溶剂挥发法。在CAB浓度是6%和8%时，微球均得到很高的包封率，微球粒径分别是60μm和110μm，再用Eudragit包衣，得到类似微囊的结构。体外释放研究表明，在pH低于7时，没有药物释放，当pH达到7时，Eudragit溶解并释放药物，CAB疏水微球对药物有很好的控释作用，其控释性能取决于CAB的浓度。
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不过也有文献指出，由于胃肠道中pH并非连续增加，所以肠溶材料包衣法的靶向特异性不强[6]。
2.2 缓释制剂法
这种方法的理论根据是小肠具有相对恒定的转运时间，药物从胃中进入小肠后，一般经过3h～4h到达结肠部。设计结肠靶向缓释制剂时要考虑3点：使药物在胃中不释放；具有一定滞后时相；活性药物在结肠部迅速释放。这种结肠靶向给药系统也被称为按预定方案定位释放的给药系统(Time-based positioning drug delivery systems)[7]。
2.2.1 难溶材料包衣：用难溶材料包衣制备缓释制剂，使药物释放变得困难，药物在到达结肠后才开始释放，从而实现靶向给药的目的。Muraoka M等[8]用水不溶性材料乙基纤维素(EC)在明胶胶囊内层包上一层厚度为40μm的衣膜，制备压力控制结肠靶向胶囊。5-氨基水杨酸(5-ASA)结肠靶向胶囊对狗和健康志愿者进行体内试验，结果5-ASA在给药后3h～5h进入体循环，这与药物到达结肠部的时间相一致。
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2.2.2 难溶材料骨架片：果胶(Pectin)有一定的水溶性，但经过高度甲氧基化或制成钙盐之后，水溶性大大降低。Rubinstein等[9]用果胶钙制备吲哚美辛(Indomethacin)骨架片，体外释放试验表明，在模拟的胃和小肠条件下没有药物释放，在加入结肠细菌的介质中，果胶被分解释放出药物。
硫酸软骨素(Chondroitin)与1，12—二氨基十二烷的交联聚合物水溶性降低，其特殊的理化性质被用于结肠靶向给药的载体[10]。
2.3 生物降解材料法
2.3.1 偶氮聚合物(Azo polymers)：偶氮聚合物只有在结肠细菌偶氮分解酶的作用下才能分解，因此是结肠靶向给药系统的适宜材料，最近发展得很快。Cheng CL等[11]用偶氮聚合物包衣胶囊作为蛋白多肽类药物的结肠靶向载体，用Vit B12作为模型药物进行体外释放研究，结果表明，释放取决于偶氮聚合物的溶胀度，而溶胀度随pH增加而增加。他们用胰岛素(Insulin)作为模型药物进行体内研究，结果表明，偶氮聚合物包衣胶囊可以保护蛋白多肽类药物免受消化液酶的破坏作用，不过要发展有前途的胰岛素口服给药系统，还需要提高其吸收生物利用度。Van den Mooter G等[12]报道，偶氮苯与丙烯酸树脂共聚物的释放效果更好，布洛芬(Ibuprofen)的这种共聚物包衣胶囊在释放介质中19h释放了(98.7±1.1)%，而没有丙烯酸树脂的偶氮合物包衣胶囊只释放了(26.2±4.9)%。
, http://www.100md.com
2.3.2 多糖类(Polysaccharides)：多糖类作为药物载体已经有多年的应用了，这个天然聚合物家族有很多种类的衍生物，分子量范围宽，化学组成各异，多数有较低的毒性、较好的生物降解性以及较高的稳定性。
葡聚糖(Dextran)和壳聚糖(Chitosan)均可以在结肠细菌酶的作用下分解，而在胃和小肠中不容易水解，是结肠靶向给药系统的适宜材料。Mcleod AD等[13]发展了糖皮质激素-葡聚糖前体药物，用于慢性结肠炎，解决了糖皮质激素长期用药的剂量和副作用问题。他们通过二羟酸(丁二酸或戊二酸)把糖皮质激素与葡聚糖连接起来，平均分子量是72 600。体外释放实验表明，这种前体药物能抵抗上消化道中酶的水解作用，当到达盲肠和结肠部时葡聚糖被细菌酶迅速降解而释放出糖皮质激素，说明葡聚糖酶的特异性并没有因为连接了糖皮质激素而丧失。
Tozaki H等[14]用壳聚糖胶囊制备胰岛素的结肠靶向给药系统。体外释放试验表明，在人工胃液(pH=1)和人工肠液(pH=7)中均没有药物释放，而在含有盲肠内容物的介质中药物有显著的释放。体内动物实验表明，口服含有20IU胰岛素和甘胆酸钠的壳聚糖胶囊后，胰岛素的吸收很好，降血糖作用很明显，降血糖作用在给药8h后开始，这与药物到达结肠的时间相一致。Lorenzo-Lamosa ML等[15]发现把壳聚糖和丙烯酸树脂结合使用，能更好地控制药物在结肠中的释放。
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2.3.3 环糊精(Cyclodextrins)：环糊精在结肠微生物发酵作用下被分解为寡糖，却不容易被水解，因此不会在胃和小肠中释放药物，可以用于制备结肠靶向给药系统。Uekama K等[16]用环糊精制备前体药物，阐明了其释放机理：环糊精在盲肠和结肠部被分解开环，接着酯键被水解，药物释放出来。
2.4 结肠靶向粘附释药系统[17]
结肠靶向粘附释药系统把药物运送到结肠部，释放出含药微粒，并使含药微粒在一定时间内粘附在结肠粘膜表面，延长药物作用时间，并能承受消化道内容物转运推动力，药物直接扩散到结肠粘膜细胞而吸收，没有从内容物中扩散出来的过程，因此释放和吸收更完全、更精确。
目前，用于结肠靶向粘附释药系统的载体多数是非特异性载体，如海藻酸盐、纤维素衍生物、葡聚糖、明胶、果胶、壳多糖等，其中卡波姆的应用最为广泛。特异性载体的应用还存在一些局限性。
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3 结语
结肠靶向给药系统的发展很快，在溃疡性结肠炎、Crohn症、结肠直肠癌的局部治疗中取得了很大进展，在蛋白多肽类药物口服给药以及哮喘、关节炎的缓释治疗中也有很好的发展前景。新型结肠靶向材料的发展将对结肠靶向给药系统产生巨大的推动作用。
参考文献：
1.Rubinstein A，David R.Approaches and opportunities incolon-specific drug delivery[J].Crit Rev Ther Drug Ca-rrier Syst，1995，12(2～3)：101.
2.Bai JP，Chang LL，Guo JH.Targeting of peptide and pr-otein drugs to specific sites in the oral route[J].Crit Rev Ther Drug Carrier Syst，1995，12(4)：339.
, 百拇医药
3.Kinget R，Kalala W，Vervoort L，et al.Colonic drug tatg-eting[J].J Drug Target，1998，6(2)：129.
4.Marvola M，Nykanen P，Rautio S，et al.Enteric polyme-rs as binders and coating materials in multiple-unit si-te-specific drug delivery systems[J].Eur J Pharm Sci，1999，7(3)：259.
5.Rodriguez M，Vila-Jato JL，Torres D.Design of a new multiparticulate system for potential site-specific and controlled drug delivery to the colonic region[J].J Con-
, http://www.100md.com
trolled Release，1998，55(1)：67.
6.Fell JT.Targeting of drugs and delivery systems to spe-cific sites in the gastrointestinal tract[J].J Anat，1996，189：517.
7.Gazzaniga A，Busetti C，Moro L，et al.Time-dependentoral delivery systems for colon targeting[J].S.T.P.Ph-arma Sciences，1995，5(1)：83.
8.Muraoka M，Kimura G，Zhaopeng H，et al.Ulcerative colitis——colon delivery of 5-aminosalicylic acid[J].Ni-ppon Rinsho，1998，56(3)：788.
, 百拇医药
9.Rubinstein A，Radai R，Ezna N，et al.In vito evaluation of calcium pectinate：a potential colon specific drug deli-very carrier[J].Pharm Res，1993，10(10)：258.
10.Sintov A，Di-Capua N，Rubinstein A.Cross-linked ch-ondroitin sulphate：characterization for drug delivery pu-rposes[J].Biomaterials，1995，16(6):473.
11.Cheng CL，Gehrke SH，Ritschel WA.Development of an azopolymer based colonic release capsule for delivering proteins/macromolecules[J].Methods Find Exp Clin Ph-armacol，1994，16(4)：271.
, http://www.100md.com
12.Van den Mooter G，Samyn C，Kinget R.The relation be-tween swelling properties and enzymatic degradation of azo polymers designed for colon-specific drug delivery
[J].Pharm Res，1994，11(12)：1 737.
13.Mcleod AD，Friend DR，Tozer TN.Glucocorticoid-de-xtran conjugates as potential prodrugs for colon-speci-fic delivery：hydrolysis in rat gastrointestinal tract cont-ents[J].J Pharm Sci，1994，83(9):1 284.
, 百拇医药 14.Tozaki H，Komoike J，Tada C，et al.Chitosan capsules for olon-specific drug delivery：improvement of insulin ab-sorption from the rat colon[J].J Pharm Sci，1997，86(9)： 1 016.
15.Lorenzo-Lamosa ML，Remunan-Lopez C，Vila-JatoJL，et al.Design of microencapsulated chitosan microsphe-res for colonic drug delivery[J].J Controlled Release，1998，52 (1～2)：109.
16.Uekama K，Minami K，Hirayama F.6A-O-[(4-bip-henylyl)acetyl]-alpha-,beta，-and-gamma-cyclo-dextrins and 6A-deoxy-6A[[(4-biphenylyl)acety1]amino]-alpha-，-beta-，and-gamma-cyclodextrin-s：potential prodrugs for colon-specific delivery[J].J Med Chem，1997，40(17)：2 755.
17.庄意冰，王春龙，石 珍.结肠靶向粘附释药系统的展望.中国药学杂志，1998，33(8)：456.
(收稿日期：1999-06-25 修回日期：1999-09-13), 百拇医药